原发性失眠（PI）是指患者对睡眠时间和（或）睡眠质量不满意，并严重影响患者日间社会功能的一种体验，其发病率呈逐年上升的趋势。目前PI的治疗手段主要是药物疗法、认知行为疗法及物理疗法等，欧洲失眠诊断和治疗指南及美国医师协会等均推荐在药物治疗之前，首先使用非药物治疗方法。耳穴疗法作为安全有效的非药物疗法之一，已被证明对PI有效，且经皮耳穴-迷走神经电刺激（taVNS）术，不仅可有效治疗PI，并且具有非侵入、便携、可居家自护的优势。

静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）是一种基于血氧水平依赖（BOLD）检测大脑活动模式的神经成像技术，是目前针灸脑效应研究的主要方法之一。默认网络（DMN）属于人体经典脑网络之一，主要参与调节内在思维、记忆编码及提取、自我参照加工、监控周围刺激和调节情绪及自我反思等功能。PI患者在睡眠阶段，DMN的核心区域表现出更强的激活状态，且DMN功能的改变与失眠患者的过度兴奋症状密切相关。后扣带回（PCC）作为DMN的关键脑区，在觉醒调控与维持中发挥重要作用。并且PCC位于扣带回的后部，是边缘系统的重要部分，具有调节情感、认知及行为功能的作用。扣带回的功能紊乱与失眠密切相关，且PI患者出现扣带回体积改变和γ-氨基丁酸含量的减少。

本团队前期研究发现，taVNS具有降低PI患者PCC与楔前叶、左侧角回、左侧额上回、左侧额中回、右侧颞下回、右侧颞中回及左侧内侧眶额皮层功能连接的即刻效应，提示PCC可能是taVNS治疗PI的重要靶点，而taVNS对PI患者PCC的长期作用尚不明确。因此，本研究以PCC为种子点，观察taVNS治疗前后PI患者PCC与全脑功能连接（FC）变化，进一步分析taVNS对DMN的调制作用。

1 标准

纳入标准

①符合美国精神医学学会《精神障碍诊断与统计手册》（第5版）中PI的诊断标准，病程≥3个月，每周至少发生3次；

②年龄18~70岁；

③右利手，能够配合完成rs-fMRI数据的采集；

④匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分≥7分；

⑤近1个月未服用任何神经精神类药物及接受针灸治疗；

⑥治疗期间暂停服用任何辅助睡眠药物；

⑦知晓相关事项，自愿参与本试验并签署知情同意书。

排除标准

①合并有冠状动脉粥样硬化性心脏病、恶性肿瘤、肾功能衰竭等严重器质性疾病者；

②汉密尔顿抑郁量表（HAMD）17项总分≥17分和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）14项总分≥14分；

③使用药物或针灸治疗无法洗脱者；

④妊娠或哺乳期妇女；

⑤存在头颅磁共振禁忌者，如有假牙或心脏支架或体内有金属置入者。

2 方法

治疗方法

予taVNS治疗。耳穴取穴：心、肾，穴位定位参照国家标准《耳穴名称与定位》（GB/T 13734-2008）。操作：患者取坐位或仰卧位，用温水或75%乙醇擦拭双侧耳廓，将同一导联上硅胶材料特制耳夹分别固定在同侧耳穴心、肾区，采用电子针疗仪进行耳穴刺激，予疏密波，4Hz/20Hz，脉冲宽度（0.2±30%）ms，强度以患者能耐受为度。双侧耳穴同时刺激，每次持续30min。每天早晚各1次，并记录治疗日记，每周至少治疗5d，共治疗4周。

静息态功能磁共振检查

PI患者于taVNS治疗前及治疗4周后，健康受试者入组时分别进行磁共振扫描。

（1）rs-fMRI数据获取

使用MR扫描仪，采用标准20通道头颈线圈，经扫描员检查并确保患者身上无金属后方可进入扫描室，让患者平躺在扫描床上，使用头垫固定其头部以防止头动。在清醒、安静、闭眼及不执行特定任务的状态下完成扫描。首先，进行常规结构像MRI平扫，排除脑内器质性病变者。然后，采用血氧水平依赖梯度回波-回波平面成像序列，进行功能像扫描。扫描参数：T1结构像：重复时间/回波时间（TR/TE）=2500ms/2.98ms，翻转角=7°，扫描视野（FOV）=256mm×256mm，矩阵=64×64，层厚/层间距=1.0mm/1.0mm，层数=48，共扫描192个时间点，扫描时间6min；功能像：TR/TE=2500ms/30ms，翻转角=90°，FOV=240mm×240mm，矩阵=64×64，层厚/层间距=3.0mm/1.0mm，层数=43，激发次数=1，共扫描144个时间点，扫描时间6min40 s。

（2）rs-fMRI数据预处理

保证磁共振信号的稳定，去除白质、脑脊液协变量因素；斯核进行空间平滑以提高信噪比，带通时间滤波以减少低频率和生理高频如呼吸和心脏噪声等的影响。

（3）基于种子点的FC计算

基于Matlab2020a平台，采用wfu-pickatlas软件制作双侧PCC感兴趣区（ROI），分别提取双侧PCC的时间序列，计算每侧PCC时间序列与全脑其他所有体素时间序列之间的相关系数，将相关系数再进行Fisher-Z变换，使数据更服从正态分布。

3 结果

治疗后，PI患者的PSQI总分较治疗前降低（P＜0.01）。与健康受试者比较，治疗前PI患者左侧PCC与左侧眶部额上回、左侧额中回的FC值升高（P＜0.001），右侧PCC与左侧额中回的FC值升高（P＜0.001）。与治疗前比较，PI患者治疗后左侧PCC与左侧额中回的FC值降低（P＜0.05），右侧PCC与右内侧前额叶、左侧额中回的FC值降低(P＜0.001，P＜0.01)。

4 讨论

4.1  taVNS可有效改善PI患者的睡眠质量

中医称原发性失眠（PI）为“不寐”，认为睡眠主要与阴阳、营卫、心主神志、五脏藏神和脑髓有关。因此，人之寤寐，营卫为基，由阴阳调控，神明所主，若阴阳失调，营卫不和，神不安舍，则发为不寐。人体的十二经脉皆上络于耳。刺激相应的耳穴，可达到平衡阴阳、疏通经络及调理脏腑之效。耳为心肾两脏联系外界的孔窍，刺激耳穴心、肾，具有交通心肾、养心安神的功效；并且两穴均位于耳甲区，而耳甲区是体表唯一迷走神经分布区。因此，刺激耳甲区穴位，可以增强迷走神经的传入冲动，激活孤束核神经元放电，兴奋胆碱能神经元，进而调节睡眠结构，改善睡眠质量。本研究结果表明，治疗后PI患者PSQI总分较治疗前降低，表明经taVNS治疗4周后PI患者的睡眠质量提高，与既往研究结果相似，即taVNS可作为治疗PI的一种便捷、有效、可居家自护的方法。

4.2  抑制PI的过度觉醒状态是改善睡眠的关键

过度觉醒理论作为PI的发病机制之一，近年来已成为睡眠医学领域研究的热点。过度觉醒不仅是PI的发病机制，也是PI患者睡眠维持障碍的因素。PI患者即使在静息状态下，任务激活的大脑网络也可能保持高度唤醒状态。因此，抑制PI的过度觉醒状态是改善睡眠质量的关键。

4.3  PI患者存在默认网络（DMN）与奖赏网络（RN）FC的异常

本研究结果发现，与健康受试者相比，治疗前PI患者左侧PCC与左侧眶部额上回的FC增强。眶部额上回是眶额皮质（OFC）的一部分，属于RN的重要脑区，参与情绪及奖赏能力的处理。OFC灰质密度的降低与失眠的严重程度及早醒密切相关。而长期睡眠不足存在奖赏处理能力的下降，导致奖赏症状缺乏（快感的缺失、决策的制定等）。根据本研究结果，PI患者存在DMN与RN功能连接的增强，这与既往研究结果相反，提示PI患者可能存在感知奖赏的能力异常，从而影响情绪的调节及自我感知能力，进而出现睡眠障碍。

4.4  taVNS通过调制PI患者DMN内的异常FC而降低意识性觉醒水平

研究表明，DMN内部FC异常不仅与睡眠潜伏期呈正相关，还与快速眼动睡眠时间及客观睡眠效率呈负相关。而长期失眠患者DMN内部FC的异常，主要表现为PCC与内侧前额叶（mPFC）的FC增强。PCC及mPFC均为DMN的重要节点。其中，mPFC属于前DMN（aDMN），参与睡眠的诱导和维持；PCC属于后DMN（pDMN），其功能活动随觉醒状态而变化，尤其是意识觉醒。失眠患者aDMN与pDMN之间的FC异常，可影响睡眠过程中意识性过度觉醒，进而影响睡眠质量。而本研究发现，治疗4周后，taVNS降低了PI患者右侧PCC与右侧mPFC之间的FC，即taVNS可能通过调制DMN之间的异常FC，降低意识性觉醒水平，进而改善患者的睡眠质量。

4.5  taVNS通过调制PI患者DMN与认知控制网络（CCN）的异常FC而改善睡眠

DMN与CCN被认为以相反的作用来完成人的日常行为，如保持注意力、处理信息和抑制冲动反应等，而以上功能的异常均可影响情感、心理、认知及睡眠等过程；且DMN与CCN的FC降低可以提高认知控制能力。

额中回属于背外侧前额叶（dLPFC），是CCN的重要脑区，在认知控制中负责控制执行。而失眠患者存在双侧dLPFC的兴奋性增强，可能是其对外界刺激过度关注的主要原因；临床研究证实，dLPFC区域持续长时间的重复经颅磁刺激可有效提升失眠患者睡眠质量，改善睡眠结构及降低患者的觉醒水平。长期失眠患者存在DMN与CCN的FC异常，表现为dLPFC与PCC之间的FC增强，即失眠患者的认知控制能力下降，进而使其过分关注外界不良刺激，影响睡眠。本研究发现，与健康受试者比较，治疗前PI患者双侧PCC与左侧额中回的FC均增强，且经治疗4周后，taVNS降低了PI患者以上脑区的FC，即taVNS可能通过降低DMN与CCN之间的FC，进而提升患者的认知控制能力，改善睡眠质量。

本研究未发现PI患者症状（PSQI评分）改善和脑功能连接变化之间的相关性，可能与本研究的样本量较少、治疗时间较短等有关。

综上所述，PI患者存在DMN与RN之间的FC异常。taVNS通过调制DMN间的异常FC，降低DMN与CCN之间的FC，抑制大脑的过度兴奋可能是其治疗PI的脑机制之一，而PCC是taVNS调制DMN的重要靶点。与前期研究中taVNS对PI患者的即刻效应一致，即抑制PI患者大脑的过度觉醒以改善睡眠质量，其与针刺及认知行为疗法的作用机制相似。但由于本研究样本量较小，且缺少4周后健康受试者fMRI数据，尚不能排除时间对taVNS效应的影响。未来的研究中，将进一步扩大样本量，设置假刺激对照组、延长治疗周期，以更加客观地阐明taVNS对PI患者DMN的调制作用。

来源：张帅,何家恺,赵亚楠,王瑜,赵斌,陈瑜,方继良,荣培晶.经皮耳穴-迷走神经电刺激对原发性失眠患者默认网络的调制作用[J].中国针灸,2022,42(04):363-368+406.